Alergia ao leite de vaca em crianças

A alergia ao leite de vaca afeta sobretudo crianças pequenas e, como costuma resolver-se com o crescimento, é observada com menor frequência em crianças maiores e adultos. É uma das alergias alimentares mais comuns durante a infância no mundo desenvolvido, ficando atrás apenas da alergia ao ovo,1 que afeta 2 a 7,5% das crianças com menos de 1 ano.2 O pilar do tratamento é a remoção da proteína do leite de vaca da dieta, certificando-se da adequação nutricional de qualquer alternativa.

A alergia ao leite de vaca, de modo geral, pode ser reconhecida e manejada na atenção primária. Os pacientes que necessitam de encaminhamento a um especialista incluem aqueles com reações graves, distúrbio do crescimento, comorbidades atópicas, múltiplas alergias alimentares, sintomas complexos, incerteza diagnóstica e resolução incompleta após a exclusão da proteína do leite de vaca.
Embora existam várias reações não imunes ao leite de vaca, como intolerância primária à lactose (quando a malabsorção do açúcar pode causar flatulência e diarreia), elas são extremamente raras em crianças pequenas. Exceto após uma infecção gastrintestinal, bebês com sintomas gastrintestinais à exposição ao leite de vaca apresentam maior probabilidade de ter alergia ao leite de vaca do que intolerância à lactose. Este artigo aborda as reações mediadas por IgE ao leite de vaca em crianças e revisa as evidências sobre como diagnosticar e manejar tal condição.
O que é alergia ao leite de vaca?
A alergia ao leite de vaca é uma reação imunológica às proteínas no leite.3 Este contém caseína e frações de soro lácteo, cada um dos quais contém cinco componentes de proteína. Os pacientes podem ser sensibilizados a um ou mais componentes em qualquer dos grupos.
As alergias ao leite de vaca são classificadas de acordo com o mecanismo subjacente, que afeta a apresentação, o diagnóstico, o tratamento e o prognóstico. A alergia mediada por IgE é um tipo de reação de hipersensibilidade imediata (tipo 1)  que ocorre rapidamente após a exposição, em geral dentro de 20 minutos. Uma das principais causas dos sintomas é a liberação de histamina, e os sintomas são destacados na Tabela 1.
A alergia não mediada por IgE é um tipo de reação de hipersensibilidade tardia (tipo 4) que parece igualmente comum, porém é menos bem-descrita do que a mediada por IgE. A alergia ao leite de vaca não mediada por IgE pode, ocasionalmente, causar uma forma grave de reação alérgica, com sintomas gastrintestinais agudos que imitam a sepse (síndrome de enterocolite induzida pela proteína alimentar). No entanto, as reações mediadas por células T costumam ser mais tardias e crônicas, devido à exposição contínua ao leite durante a infância. Os sintomas típicos são principalmente gastrintestinais ou cutâneos (Tabela 1).4 A alta frequên­cia desses sintomas em bebês sem alergia ao leite de vaca, combinada com a falta de uma relação temporal imediata com a exposição ao leite ou quaisquer exames clínicos, pode tornar a alergia não mediada por IgE difícil de diagnosticar.
PONTOS-CHAVE
A alergia ao leite de vaca é comum, ocorre em até 7% das crianças e geralmente se apresenta na infância.
A alergia pode ser mediada por IgE com início rápido dos sintomas, como urticária ou angioedema, ou não mediada por IgE, com a produção de sintomas mais tardios, como eczema, refluxo gastresofágico ou diarreia.
O manejo é feito por meio de exclusão da proteína do leite de vaca da dieta (inclusive da dieta da lactante) sob supervisão nutricional.
A maioria das crianças com alergia ao leite de vaca supera tal condição quando cresce (média de 5 anos para alergia mediada por IgE e até os 3 anos para alergia não mediada por IgE não complicada).

FONTES E CRITÉRIOS DE SELEÇÃO
Nossa investigação incluiu PubMed e the Cochrane Collaboration, utilizando os termos de busca “cow’s milk allergy”, “milk allergy”, “natural history”, “management” e “treatment”. Quando possível, foram usadas evidências de ensaios clínicos controlados randomizados e revisões sistemáticas, embora séries de casos e estudos observacionais também tenham sido incluídos. Citamos artigos de revisão de especialistas e recorremos à opinião clínica de especialistas.
Como se apresenta tal condição?
A alergia mediada por IgE geralmente se manifesta em minutos, porém não mais de duas horas após a ingestão de proteína do leite de vaca. Os sintomas incluem angioedema da orofaringe, prurido oral, urticária e rinorreia. Embora a maior parte das reações seja leve, cerca de 15% podem ser mais graves, com aspectos de anafilaxia, como estridor ou sibilos.5
A alergia não mediada por IgE apresenta-se com sintomas mais inespecíficos que costumam ser crônicos devido ao consumo regular. As apresentações mais comuns incluem refluxo gastrintestinal resistente ao tratamento, eczema, cólica ou choro persistente, diarreia (às vezes, com muco ou sangue), aversão aos alimentos e, menos comumente, constipação. Acredita-se que os sintomas gastrintestinais sejam devidos à inflamação gastrintestinal e à dismotilidade associada.
Quem é afetado?
A alergia ao leite de vaca afeta todas as idades, embora seja mais prevalente na infância: afeta 2 a 7% dos bebês alimentados com fórmula.2 Pode apresentar-se no primeiro mês de vida e constitui uma das alergias alimentares mais comuns. Bebês exclusivamente amamentados também podem desenvolver alergia ao leite de vaca, como resultado da transferência de proteína da dieta materna pelo leite materno.6
É difícil prever quais crianças desenvolverão alergia alimentar, mas a presença de dermatite atópica é um fator de risco para o desenvolvimento de sensibilização a alérgenos alimentares comuns. Quanto mais cedo a dermatite atópica começar e quanto mais grave for, maior será o risco de alergia alimentar. Assim, deveria haver o mais alto índice de suspeita de alergia mediada por IgE em bebês com dermatite atópica moderada a grave, com início nos primeiros seis meses de vida.7-9
Uma história familiar de atopia é um fator de risco para o desenvolvimento de alergias alimentares, embora apenas a predisposição alérgica seja hereditária, e não alergias específicas.10 Comorbidades atópicas associadas, especialmente asma, representam um fator de risco para reações mais graves ao leite.5 A frequência de reações graves é maior em crianças asmáticas, especialmente aquelas com asma mal controlada, do que naquelas sem asma.5 Os mecanismos subjacentes que causam a sensibilização inicial ao leite ainda não foram esclarecidos.
Quais são os sintomas?
Uma história focada em alergias é vital para estabelecer se a alergia ao leite de vaca é um potencial diagnóstico em pacientes que se apresentam com sintomas sugestivos. A investigação depende do fato de o médico suspeitar de uma alergia mediada ou não por IgE. A história deve esclarecer os sintomas e a rapidez com que ocorrem após a ingestão de proteína do leite de vaca, quanto tempo duram, sua gravidade, quais tratamentos foram implementados e seus efeitos.
É importante distinguir crianças com alergia ao leite de vaca não mediada por IgE daquelas com refluxo gastresofágico ou eczema por outras causas. As pistas clínicas referem-se à gravidade dos sintomas e à resistência ao tratamento, que tornam a alergia ao leite mais provável. Uma relação dose-dependente a qualquer alteração no consumo da proteína do leite – por exemplo, ao passar da amamentação para a mamadeira – também pode oferecer uma revelação útil. A presença de sintomas em mais de um sistema também sugere uma causa unificadora – por exemplo, refluxo gastresofágico ou diarreia em bebês com dermatite atópica.11
Além de explorar os sintomas na Tabela 1,4 os médicos devem perguntar sobre outros sintomas de atopia, como dermatite atópica ou rinite alérgica sazonal (febre do feno) e asma nos filhos mais velhos. Qualquer história familiar de atopia também deve ser documentada, assim como os alimentos que os pais retiraram da dieta da criança e o efeito das exclusões ou subsequentes desafios alimentares.
Como se investiga tal condição?
Uma vez que a suspeita clínica tenha guiado o médico em direção ao diagnóstico, deve-se realizar a investigação apropriada (Figura 1). Se houver suspeita de alergia mediada por IgE, a confirmação é feita pelo teste de contato ou pela dosagem da imunoglobilina E específica  no sangue (spIgE, antes conhecida como RAST). O teste de contato cutâneo é idealmente feito utilizando-se leite fresco, já que os extratos comerciais podem ser menos sensíveis. Deve ser realizado apenas quando houver instalações e experiência para manejar reações anafiláticas, já que 0,12% dos pacientes submetidos aos testes de contato cutâneos desenvolvem reações alérgicas sistêmicas. Por isso, o teste da imunoglobulina E específica costuma ser mais adequado na atenção primária.
Embora um maior diâmetro da pápula no teste de contato cutâneo ou uma concentração de IgE maior resulte em maior probabilidade de alergia clínica, uma história clínica sobre a exposição ao alérgeno é necessária para estabelecer o diagnóstico. Um estudo observacional mostrou que 5,6% dos bebês apresentavam resposta positiva ao teste de contato cutâneo do leite, mas apenas 2,7% apresentaram alergia clínica ao leite de vaca, o que demonstra que um resultado positivo no teste, isolado, não é suficiente para um diagnóstico conclusivo.12 O tamanho da resposta ao teste não está relacionado com a gravidade da resposta clínica à exposição.
Quando os testes de alergia não confirmam a história, o padrão-ouro para investigar a alergia ao leite de vaca é um desafio alimentar duplo cego controlado por placebo. Tendo em vista que esses testes podem ser dispendiosos e demorados, então um desafio alimentar oral aberto pode ser usado para suscitar sintomas objetivos e reproduzíveis. Como os testes de contato cutâneos, os desafios alimentares devem ser realizados em um ambiente seguro, com instalações para ressuscitação e experiência, como uma clínica de alergia ou uma unidade de hospital-dia.
Os testes de contato cutâneos e a dosagem específica de IgE são de pouca utilidade se houver suspeita de alergia ao leite de vaca não mediada por IgE. O único teste diagnóstico confiável é uma rigorosa dieta de eliminação.13 Se os sintomas não melhorarem em duas a oito semanas, a alergia ao leite de vaca é improvável, e o leite deve ser reintroduzido. A melhora dos sintomas na exclusão do leite combinada com a recorrência dos sintomas na reintrodução é fortemente indicativa de alergia não mediada por IgE. Em um bebê amamentado pela mãe, a proteína do leite de vaca pode ser removida da dieta materna, com orientação nutricional.
Nenhuma evidência indica o uso de testes de IgG sérico, teste Vega, cinesiologia ou análise de cabelo.4
Como é feito o manejo?
A alergia ao leite de vaca mediada por IgE é manejada por meio da exclusão da proteína do leite de vaca da dieta. Para a alergia não mediada por IgE, a proteína do leite de vaca e a soja (se aplicável) devem ser removidas da dieta na primeira ocasião devido ao risco de reatividade cruzada.13 Para bebês exclusivamente amamentados, a mãe deve ser colocada em dieta de exclusão, sob supervisão, para assegurar que ela mantenha uma nutrição adequada. As mães devem receber um suplemento de 1.000 mg de cálcio e 10 μg de vitamina D todos os dias.14 Em bebês alimentados com fórmula, a fórmula à base de leite de vaca pode ser substituída por fórmulas infantis hipoalergênicas, como aquelas extensamente hidrolisadas (toleradas por 90% das crianças com alergia ao leite de vaca) ou de aminoácidos.
A maior parte dos sintomas resolve-se em duas a quatro semanas com dieta de eliminação do leite de vaca. Quando esta for instituída e mostrar-se útil, o leite deve ser reintroduzido à dieta para comprovar que é o agente causal. Quando o diagnóstico for confirmado, a criança deverá permanecer com dieta de eliminação durante pelo menos cinco meses ou até 1 ano de idade, quando a reintrodução pode ser experimentada, geralmente em casa.
A opinião de um nutricionista é altamente recomendada para manter a nutrição ideal e orientar a escolha do substituto do leite. Dados observacionais e de coorte mostram desnutrição em crianças com dietas de exclusão, assim como naquelas com alergias alimentares recentemente diagnosticadas.15 Esses pacientes exigem seguimento nutricional para assegurar que a desnutrição seja manejada ou evitada. A obesidade também pode estar presente em crianças com dietas de exclusão. Se o acesso a um nutricionista não for possível na atenção primária, a altura e o peso da criança devem ser medidos regularmente, para avaliar o crescimento e a nutrição, e suplementos de cálcio apropriados devem ser iniciados. A criança deve ser encaminhada a um nutricionista hospitalar ou a uma clínica de alergia caso surjam preocupações.
Quando a proteína do leite de vaca for excluída da dieta, a família deverá ser aconselhada sobre como evitar e manejar exposições acidentais ao leite. Isso exige orientações sobre a leitura e a compreensão dos rótulos de alimentos. O manejo de reações mediadas por IgE pode exigir o uso de anti-histamínicos ou, em casos raros de anafilaxia, um autoinjetor de adrenalina. Os autoinjetores são indicados para pacientes que atendem aos critérios da diretriz de manejo da anafilaxia da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica (Quadro 1).
Qualquer criança que também sofra de asma deve ser identificada e bem-controlada devido ao maior risco de reações graves. Para alergia mediada por IgE, um plano impresso para manejo de emergências deve ser fornecido à família e ao berçário ou escola. Exemplos desses planos podem ser encontrados no site da Sociedade Britânica de Alergia e Imunologia Clínica (www.bsaci.org).
Qual leite deve ser recomendado?
Na maioria dos casos, o tratamento de primeira linha seria uma fórmula extensamente hidrolisada – essas fórmulas são baseadas no leite de vaca, mas amplamente quebradas em peptídeos menores, que são menos bem-reconhecidos pelo sistema imune. Se os sintomas não se resolverem completamente depois de duas a oito semanas, os bebês devem passar para uma fórmula de aminoácidos,16 que não contém peptídeos a serem ligados pela IgE.
RECURSOS INFORMATIVOS ADICIONAIS

Para profissionais da saúde
NICE guideline 116: Assessment and diagnosis of food allergy in young children and young people in a community setting. (www.nice.org.uk/nicemedia/live/13348/53214/53214.pdf)
Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Paediatr Gastrointest Nutr 2012;55:221-9.
Consortium of Food Allergy Group online milk allergy calculator (www.cofargroup.org) – ferramenta que ajuda a prever a idade de desenvolvimento da alergia.
Venter C, Brown T, Walsh J, Shah N, Fox AT. Diagnosis and management of non-IgE mediated cow’s milk allergy in infancy – a UK primary care practical guide. Clin Translational Allergy 2013;3:23. – Guia de cuidado primário focado em diretrizes.

Para pacientes e cuidadores 
Allergy UK (www.allergyuk.org) – Day to day tips and support NHS Choices (www.nhs.uk/conditions/food-allergy/pages/intro1.aspx) – guia sobre os sintomas e sobre como obter ajuda.
Food Allergy Research and Education (www.foodallergy.org) – recurso americano para pessoas com alergia alimentar.
A fórmula de aminoácidos deve ser a primeira opção em bebês com reações graves, como anafilaxia ou sintomas graves e tardios intestinais (sangramento retal que não responda ao tratamento, levando a um distúrbio hematológico) ou cutâneos, assim como aquelas com distúrbio do crescimento. Crianças que apresentaram sintomas quando exclusivamente amamentadas também devem receber uma fórmula de aminoácidos na primeira ocasião.
Fórmulas à base de soja devem ser evitadas em crianças com menos de 6 meses, pois contêm isoflavinas, que apresentam um fraco efeito estrogênico.17 Mais orientações estão disponíveis na diretriz sobre alergia ao leite na atenção primária.18
Leites de outros mamíferos, como cabra, égua ou ovelha, não são recomendados devido à alta reatividade cruzada entre as espécies.18,19 Crianças com mais de 6 meses podem tentar uma fórmula de soja, se for mais palatável,13embora os médicos também precisem considerar a reatividade cruzada entre o leite de vaca e a soja: até 60% dos pacientes com alergia ao leite de vaca não mediada por IgE e até 14% com alergia mediada por IgE também reagem à soja. Em crianças mais velhas, há uma variedade de leites complementares, como de aveia ou, entre os maiores de 5 anos, leite de arroz. Esses devem ser fortificados com cálcio, mas é importante observar que os leites orgânicos, de acordo com a legislação governamental, não podem ser fortificados com cálcio. As crianças devem ingerir três porções de alimentos ricos em cálcio por dia para obter o cálcio adequado; essa medida deve ser adequada às quantidades diárias recomendadas para os grupos etários em particular (Tabela 2).
Quando encaminhar a um especialista? 
A alergia ao leite de vaca não complicada pode ser manejada na atenção primária ou secundária, contanto que haja disponibilidade de suporte nutricional. O encaminhamento a um especialista pediátrico em alergia é indicado se o leite de vaca:
  • não for o único alérgeno suspeito de causar uma reação (além da reação cruzada com a soja em alergias não mediadas por IgE);
  • for considerado causador dos sintomas gastrintestinais ou do distúrbio de crescimento; 
  • for considerado causador de reações graves, mediadas ou não mediadas por IgE (Quadro 2).
Além disso, a avaliação por um alergista pediátrico é prudente em crianças com alergias mediadas por IgE e asma devido ao risco de reação mais grave. Uma pesquisa parental prospectiva mostrou que crianças que frequentam clínicas especializadas em alergia apresentam maior probabilidade de conseguir manejar uma reação, assim como menor probabilidade de sofrer uma reação. Contudo, a oferta de serviços especializados em alergia é relativamente limitada.
Qual é o prognóstico?
Recentes estudos longitudinais prospectivos20,21 que acompanharam crianças com alergia ao leite de vaca mediada por IgE concluíram que 53-57% superam a alergia ao leite de vaca à medida que vão crescendo e até os 5 anos. A tolerância é avaliada por testes intermitentes para detectar uma queda no nível de IgE específica ou uma diminuição do diâmetro da pápula de contato cutâneo, com um desafio alimentar oral intra-hospitalar quando houver suspeita de tolerância. O site do Consortium of Food Allergy Research dispõe de uma ferramenta para ajudar a predizer quando a tolerância será desenvolvida (www.cofargroup.org). Estudos observacionais e de coorte têm demonstrado que é mais provável que a alergia ao leite de vaca mediada por IgE persista entre crianças com asma ou rinite alérgica, entre aquelas com reações mais graves e aquelas com resultados maiores nos testes de alergia no momento do diagnóstico.3,21-24
O curso natural da alergia ao leite de vaca não mediada por IgE é menos bem-definido, porém um grande estudo prospectivo de base populacional e um grande estudo retrospectivo sugerem que a maioria das crianças será tolerante ao leite até os 2,5 anos.22,25 O desenvolvimento da tolerância pode ser avaliado por um desafio caseiro cautelosamente planejado, que pode ser realizado a cada seis meses, a partir de 1 ano de idade. Se uma criança apresentar história de reações graves não mediadas por IgE (como síndrome de enterocolite induzida por proteína alimentar), os desafios devem ser supervisionados no hospital.
Um estudo prospectivo bem-desenhado recente, realizado com 100 crianças, estabeleceu que até 70% daquelas com alergia ao leite mediada por IgE são capazes de tolerar produtos assados à base de leite.26 Nesse caso, a IgE liga-se predominantemente às proteínas do leite que se alteram quando o leite é intensamente aquecido, tornando-as irreconhecíveis para o sistema imune do paciente. Essas crianças tendem a sofrer reações mais leves e respostas menores aos testes de alergia, vindo a superar sua alergia mais cedo. A introdução de produtos assados à base de leite à dieta também pode acelerar a aquisição de tolerância ao leite não aquecido.27 Contudo, os testes para identificar as crianças tolerantes aos produtos assados à base de leite são limitados e exigem testes de desafio mais bem-orientados por um alergista pediátrico.
DICAS PARA NÃO ESPECIALISTAS
  • A maioria dos bebês alimentados com fórmulas pode ser iniciada em uma fórmula extensamente hidrolisada; pórém, se os sintomas persistirem, talvez seja necessária uma fórmula de aminoácidos. 
  • Bebês que apresentem reações graves, distúrbio de crescimento ou que desenvolvam sintomas quando exclusivamente amamentados devem ser iniciados em     uma fórmula de aminoácidos. 
  • O leite de soja não é adequado para crianças com menos de 6 meses. 
  • Leites de outros mamíferos (cabra, ovelha, etc.) não devem substituir o leite de vaca devido ao risco de reatividade alérgica cruzada. 
  • Em crianças mais velhas, podem ser usados substitutos do leite como soja e aveia e, em crianças com mais de 5 anos, o leite de arroz. Devem ser fortificados com cálcio. 
  • Os pais devem conhecer todos os termos nas listas de ingredientes que possam substituir o leite e receber orientação nutricional para que se garanta a adequação da dieta.
  • Os pacientes devem ser encaminhados a um especialista se apresentarem múltiplas alergias alimentares, reações alérgicas graves, distúrbio de crescimento ou sintomas complexos, ou se não responderem a uma dieta de exclusão.

Que novas terapias estão sendo desenvolvidas?
Há muito interesse no uso de imunoterapia oral para induzir tolerância em pacientes com alergia ao leite de vaca. A imunoterapia oral é a introdução de volumes pequenos, porém crescentes, de leite de vaca a pacientes alérgicos. Uma recente revisão de Cochrane de quatro ensaios clínicos controlados randomizados e cinco estudos observacionais em crianças com alergia mediada por IgE concluiu que as chances de atingir tolerância completa (>150 ml de leite por dia) foi 10 vezes maior no grupo de tratamento com imunoterapia oral do que no grupo controle.28 Todavia, os autores comentaram sobre a possibilidade de viés nesses pequenos ensaios clínicos e também sobre a segurança, já que 90% dos pacientes apresentaram reações adversas. Essa abordagem não é defendida atualmente em nenhuma diretriz nacional ou internacional.
Outra área de interesse é a adição de prebióticos e probióticos às fórmulas de leite hipoalergênicas como meio de acelerar o desenvolvimento da tolerância. Além disso, está sendo investigada a possibilidade de que o tipo de fórmula láctea escolhido para o tratamento afete o desfecho.

Colaboradores: SL redigiu a primeira versão e revisou as versões subsequentes. NS revisou as versões e referências. ATF revisou as versões e aprovou a versão final. ATF é o avalista.
Conflitos de interesse: ATF prestou serviços de consultoria para Mead Johnson Nutrition, Danone, Nestle Nutrition e Abbot. Recebeu honorários por ministrar palestras ou elaborar a produção de material educativo de Mead Johnson Nutrition e Danone. É o pesquisador-chefe no site de um estudo patrocinado pela Danone, financiado por Guy’s and St. Thomas’ NHS Hospitals NHS Foundation Trust and King’s College London.
Procedência: artigo solicitado.
Revisão por pares: externa.
  • Sian Ludman,1 Neil Shah,2,3 Adam T Fox1,4
1 Serviço de Alergia Infantil, Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, Londres SE1 9RT, Reino Unido
2 Departamento de Gastrenterologia Pediátrica, Great Ormond Street Hospital, Londres, Reino Unido
3 TARGID, KU Leuven University, Bélgica
4 Divisão de Asma, Alergia e Biologia Pulmonar, MRC e Centro de Asma do Reino Unido nos Mecanismos Alérgicos da Asma, King’s College London, Reino Unido
Correspondência para: A T Fox adam_fox@btinternet.com

Fonte: British Medical Journal Brazil. Número 64. Dezembro 2013.

Nenhum comentário: